图片

导读

最近，美国埃默里大学代明骥课题组，和伊利诺伊大学芝加哥分校Alexander Adibekian课题组，合作报道了phomactin二萜天然产物(−)-neocucurbol C首次不对称全合成（24步）和抗癌活性研究。作者通过模式识别分析，得出双环手性池分子(+)-nootkatone可以作为起始原料。然后通过如下关键反应和策略完成全合成：1）通过Kwon组报道的质子脱烯基碎片化反应，脱去(+)-nootkatone上多余异丙烯基；2）利用Suzuki−Miyaura偶联引入芳环作为E环前体；3）应用氧化去芳构化环化构建关键氧桥环，再经MHAT引发还原型自由基环化，构建起氧杂双环[2.2.1]庚烷环，完成分子五环骨架构建（13步）；4）最后通过多步外围官能团修饰，完成全合成。相关研究成果于近期在线发表在J. Am. Chem. Soc. 杂志上（DOI: 10.1021/jacs.5c08224）。

成果

分离：(−)-neocucurbol C (3)是一种新颖的phomactin二萜，由广东省科学院微生物研究所章卫民等人，从海洋衍生真菌Neocucurbitaria unguis-hominis FS685中分离得出（J. Nat. Prod. 2022, 85, 1967–1975）。

结构特点：如Figure 1A所示，(−)-neocucurbol C (3)具有独特的6/6/5/5/6五环骨架，骨架上包含一个氧杂双环[2.2.1]庚烷和9个连续立体中心，其中有2个全碳季碳立体中心和2个氧杂季碳立体中心。

生源合成：如Figure 1B所示，以8为原料得到9，9经烯烃双键异构化和质子化得到10，10发生跨环环化得到11，11可能通过远端质子消除得到天然产物四环骨架12。

此工作简介：此分子目前尚无全合成报道，其多环骨架和多立体中心结构使其全合成极具挑战性。为此，作者计划完成(−)-neocucurbol C (3)的首次全合成。如Figure 1C所示，通过模式识别分析（pattern-recognition analysis），作者认为含天然产物AB环和两个立体中心的手性池分子(+)-nootkatone（13）可以作为起始原料。13经Kwon组报道的质子脱烯基碎片化反应，脱去多余异丙烯基得到15。15和E环前体16发生偶联，然后经氧化去芳构化环化构建氧桥环，再经MHAT环化构建起氧杂双环[2.2.1]庚烷环，得到完整五环骨架化合物19，最后通过多步外围官能团化修饰完成全合成。

图片

(Figure 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

模板反应研究：作者认为Figure 1C所示合成计划中，氧化去芳构化环化的立体控制和MHAT反应的可行性，极具挑战性。为此，作者开展了如Scheme 1所示模板反应研究。首先利用苯环上含邻位酚羟基的化合物20为模板底物。20可以发生氧化去芳构化环化得到理想产物21，但其非对映选择性仅有2.5:1，此外21的后续MHAT反应无法实现。为此，作者换用苯环上含对位酚羟基的化合物23为模板底物，结果发现23可以经氧化去芳构化环化和MHAT反应，高效转化成理想产物25，从而验证此方法的可行性。

图片

(Scheme 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

全合成：如Scheme 2所示，(+)-nootkatone（13）经Kwon组报道的质子脱烯基碎片化反应（Acc. Chem. Res. 2025, 58, 1547−1561），脱去多余异丙烯基得到26。26可经岳建民院士组报道的烯丙基羟基化光反应（10.1038/s41467-023-38154-9），一步实现γ位羟基化得到27，但此方法在克级规模下易发生过氧化。为此，作者换用稳定的Rubottom氧化方法，可以实现27的克级规模合成。27的烯基碘化受邻近全碳季碳影响难度较大，最后发现在TMSN₃/I₂条件下，能以30%收率得到理想产物28。此步副产物29可脱去TMS转化为原料实现循环利用。

28和硼酸30发生Suzuki−Miyaura偶联，然后经立体选择性Luche还原、乙酰化/脱TMS、羟基导向烯烃立体选择性环氧化、DMP氧化、羰基ɑ位亚甲基化/立体选择性Luche还原，得到34。34脱去苄基后，经模板反应得出的PIDA介导氧化去芳构化环化，和MHAT引发还原型自由基环化反应，构建起氧杂双环[2.2.1]庚烷环，得到天然产物五环骨架化合物36。

36先发生烯基碘化，然后经Stille偶联引入甲基得到37。37经立体选择性Luche还原、羟基导向烯烃立体选择性环氧化、钛促进还原消除、IBX氧化、立体选择性Luche还原，解决E环官能团问题得到40。40经MOM保护羟基/脱乙酰基、DMP氧化、脱MOM、二碘化钐介导环氧还原开环，解决其它外围官能团和立体中心构建问题，得到天然产物(−)-neocucurbol C (3)，完成其首次全合成。

图片

(Scheme 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

抗癌活性研究：基于一组癌细胞株，作者测试对比了两个中间体35、36和(−)-neocucurbol C (3)的生物活性。如Table 1所示，虽然(−)-neocucurbol C (3)对这些癌细胞没有表现出细胞毒性，但35和36对所有测试癌细胞都具有良好的细胞毒性。

图片

(Table 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

基于模式识别策略和关键的MHAT环化反应，代明骥课题组和Alexander Adibekian课题组，合作完成了二萜天然产物(−)-neocucurbol C首次不对称全合成和抗癌活性研究。细胞毒性研究显示，中间体36和其前体35具有良好抗癌活性，可以作为新的先导化合物。作者目前正在对neocucurbol C和相关抗癌活性中间体，进行化学蛋白质组学研究，以确定这些化合物的细胞靶点。

本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请点击举报。